A învățat la școlile renumite din vremea sa și a intrat în monahism în mănăstirea Sfântului Teodosie, începătorul vieții de obște, din apropierea Ierusalimului. L-a avut ca îndrumător pe pustnicul Ioan Moscul — autorul valoroasei lucrări "Limonarul" (Livada duhovnicească). A călătorit cu dascălul său în Răsărit și în Apus (ajungând până la Roma) iar după moartea pustnicului Ioan s-a întors la Ierusalim, potrivit agerpres.ro.
După moartea patriarhului Ierusalimului, Zaharia, Sfântul Sofronie a urmat în scaunul patriarhal, în anul 634. S-a făcut cunoscut ca un mare apărător al dreptei credințe, în acea vreme Biserica fiind tulburată de erezia monoteliților, susținută atât de patriarhul Constantinopolului, cât și de papa Honorius.
Monoteliții considerau că în Hristos, Dumnezeul-Om, ar fi existat o singura voință, cea divină. După dezbateri aprinse, al șaselea Sinod Ecumenic (681) a reușit să stingă controversa monotelită, condamnând monotelismul împreună cu toți susținătorii lui.
În anul 638 după ce arabii au cucerit Ierusalimul, Sfântul Sofronie a încheiat cu califul Omar un pact prin care erau recunoscute libertățile civile și religioase ale creștinilor și evreilor în schimbul plătirii unui tribut. În același an, 638, Sfântul Sofronie a plecat în "Ierusalimul cel de sus".
